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中國揭示酵母酶“鉆戒”結(jié)構(gòu) 可優(yōu)化癌癥個性化治療

本報訊 記者佘惠敏報道:鉆戒被視為愛情的象征??茖W(xué)家近日發(fā)現(xiàn)一種酵母酶的“鉆戒”結(jié)構(gòu),有望為癌癥的個性化治療帶來重大突破。

《自然·通訊》上近日發(fā)布了一項重要成果:中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蔡剛教授課題組與加拿大拉瓦爾大學(xué)癌癥研究中心合作研究,實現(xiàn)了對釀酒酵母中該乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)的高精度描繪,揭示了其組裝和調(diào)控的機制,并描繪了組分間的相互作用界面。

該結(jié)構(gòu)形似“鉆戒”。具有“鉆戒”結(jié)構(gòu)的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶/反式激活蛋白結(jié)合蛋白復(fù)合物(下稱該復(fù)合物)能促進生物體內(nèi)多種重要過程,包括轉(zhuǎn)錄、DNA損傷修復(fù)和信號傳導(dǎo)等。

該復(fù)合物是一種調(diào)控真核細胞基因組穩(wěn)定性的重要乙酰轉(zhuǎn)移酶。受限于其組成的復(fù)雜性和構(gòu)象的多變性,傳統(tǒng)分析手段難以達到足夠的精度,學(xué)界對這種復(fù)合物組裝和調(diào)控機制的研究難以取得突破。蔡剛教授課題組利用冷凍電鏡,獲得了該復(fù)合物在亞納米分辨率的精細三維結(jié)構(gòu),并清晰展現(xiàn)出它組裝的過程和調(diào)節(jié)界面。

研究發(fā)現(xiàn),在該復(fù)合物的組裝中起到重要作用的化合物“假激酶”,并不具備激酶活性,但能在復(fù)合體中采取類似激活態(tài)激酶的構(gòu)象,與另一組分一起構(gòu)成了該復(fù)合體組裝的支架,引導(dǎo)蛋白質(zhì)的組裝。同時,這個假激酶的作用機制表明,同家族其他成員很可能具有獨立于激酶活性外的“腳手架”功能。

另一個重要發(fā)現(xiàn)是,該復(fù)合體的組裝及其精細調(diào)控具有重要的生理意義,有助于我們進一步了解相關(guān)癌癥發(fā)生的機制并精準(zhǔn)確定標(biāo)志物。在幾種多發(fā)癌癥中,該復(fù)合物受到顯著下調(diào)。因此,可利用特異性的抑制針劑對癌細胞進行治療。未來,課題組將著力于特異性抑制劑的研發(fā),有望為癌癥的個性化治療帶來重大突破。

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